导读 本文题图是 1546 年文艺复兴时期艺术家老卢卡斯·克拉纳赫 (Lucas Cranach) 的油画《青春之泉》，在其中，老人沐浴在神话般的青春之泉，恢复了青春。 目前，科学家们已转向对血液的研究，以确定使因衰老过程受损的组织恢复活力的途径。 一些生物科技创业公司也正采用多种方法，将动物实验结果快速应用于开发新一代抗衰老疗法。 但至于能不能成功，哪种会成功？目前下结论还为时尚早。 作者｜艾利·多尔金 翻译｜董惠玥 校对｜于茗骞 2020年，两位自称“生物黑客”的俄罗斯人，用血液采集机器将体内静脉中大约一半的血浆换成了盐水。三天之后，两人进行了血检，检测了血液中的荷尔蒙、脂肪含量以及其他健康指标。似乎这次“换血”已经改善了他们的免疫力，提升了肝功能以及胆固醇的代谢。 “我们获得的数据体现了稀释血浆具有潜在的治疗效果”，二人在他们的网站上用俄语写道。 淡黄色的血浆是血液的液体成分，在人体中承担着运载细胞和蛋白质的功能。去除和替换血浆的做法在自身免疫治疗中有着悠久的历史。但是这两位年龄均为50多岁的俄罗斯人都不是将治疗疾病作为这一次医学实验的目的。相反，他们的目的是在自己身上验证这种“另类”的抗衰老办法，这也是近期开始的一系列科学研究，即尝试利用年轻血液中据称存在的“活力”因子来延缓衰老。 几千年以来，从希腊神话到布拉姆·斯多克的“德古拉”（“吸血鬼”），关于血液有神奇修复能力的传奇故事为大众提供了很大的想象空间。但在过去的二十年间，血液作为能使青春永驻的灵丹妙药的想法，已经从故事书和古老的民间传说中跃入医学主流。一些广受关注的的医学论文称，年轻的血液在年老的老鼠体内具有新生能力。几家生物科技高新企业也应运而生，它们希望通过重新激活人体最重要的体液来治疗阿尔兹海默症、帕金森氏病、中风及其它老年病。 一些公司期待提供给接受治疗的患者部分年轻血浆，或者是添加实验室版本的原有蛋白质。而其他一些公司的关注点则不在促进年轻血浆的有益作用上，他们更关注如何抑制（或稀释）衰老血液中的不利因素。此外，还有一些公司正积极探寻 “超级长者”的血液组分——探究那些尽管岁数大但却没有明显身体或认知障碍的老年人的血液成分。这可能会有助于解释他们为什么长寿，并且有希望开发出含有类似成分、可以起到同样效果的药物。 此类研究仍处于萌芽阶段，在实验鼠身上发现的证据远比在人身上的多。专家警告说，如果要保障这些与血液相关的治疗安全且有效，那么我们还需要做更多的临床试验。不过，这些警告并没有阻挡无赖“生物黑客”或者无良的血液移植诊所开展类似的治疗活动，这让相关的监管机构、伦理学家和科学家感到措手不及。 在本文中，Knowable Magazine将带你了解这项科学争议的来龙去脉，相关公司的不同做法，以及展望抗衰老这一研究领域在未来成熟后的发展方向。 01 恰“缝”其时的研究 “年轻血液”能够缓解衰老对人体造成的损伤这一论断最早出现在60年前。当时，康奈尔大学的一个研究团队用了一种听上去有点可怕的实验方法——把两只实验鼠缝合到一起，并让它们共用一套循环系统。一个世纪之前，这种方法被应用于伤口愈合的研究。当年老的小鼠和年轻的小鼠被“连接”在一起数月之后，两只小鼠的骨骼重量、体积以及密度都变得极为相似，这样就避免了衰老带来的骨质脆弱。 大约15年之后，加利福利亚大学的研究者也做了“新老小鼠”配对的实验。1972年，他们发布结果称，实验中接受了配对手术的新老小鼠与其他的年老小鼠互相配对的对照组小鼠相比，多活了10%至20%左右的时间。 啮齿类动物的“连接”技术也被称为“异种共生”，后面几年，这项技术逐渐淡出人们的视野。直至本世纪初，斯坦福大学三个不同实验室的科学家们才开始重振这项技术。后来，这些人中的很多都成立了公司，相互竞争“年轻血液”疗法这块蛋糕。 首先，由艾米·威格斯和厄夫·威斯曼二人主导的科研队伍，使用异种共生小鼠来追踪血液中干细胞的去向及活动情况。这项研究并不旨在研究抗衰老，但研究方法给予斯坦福大学研究长寿问题的两位科学家——伊瑞娜·康伯伊和迈克·康伯伊一些启发和灵感。 这对夫妻科学家当时在托马斯·蓝朵实验室里工作，他们向威格斯了解了研究方法之后，进而发现年轻血液能够使得组织特异性干细胞重新焕发活力，而这些干细胞本来会随着时间的推移自动老化。通过连接新老小鼠的循环系统，康伯伊夫妇在年迈动物体内恢复了年轻分子特征，并重新激活和再生了多个器官，包括肌肉和肝脏。 斯坦福大学的另外两位科学家——托尼·韦斯·克瑞以及索尔·维罗达将此项研究结果迁移至脑研究领域，并报道称，通过异种共生传输的年轻血液能够强化神经元的再生，而通常神经元会随着年龄的增长不断减少。该研究团队之后还证明了仅靠注射年轻血浆就能产出相似结果。 图：混合年轻和年老的血流示意图 ⬅年轻小鼠 ➡⬇年老小鼠 ➡⬆可能的年轻因子流动 （KNOWABLE MAGAZINE） 注释： 几十年以来，关于通过外科手术将啮齿类动物的循环系统连接在一起的异种共生实验已经表明，年 老 动物能够通过 “ 共享 ” 年轻动物的血液获益。 科学家们现在正致力于阐释这一现象的内在机制 ； 同时，一些生物科技公司也热衷于将这一研究结果运用至抗衰老疗法中去。 有关“重焕新生”的作用机制尚不明确，但已有几个主要的分子被纳入考虑范围。搬到加州大学伯克利分校后，伊瑞纳·康伯伊和麦克·康伯伊证明了对生孩子以及母乳喂养有益的荷尔蒙——催产素也能够促进肌肉干细胞在特定年龄范围内再生。 韦斯·克瑞实验室详细阐述了TIMP2使得大脑重焕生机的过程——这是另一种大量存在于年轻血浆中的血源性因素。韦格斯在哈佛大学成立了自己的研究团队，专注于研究叫做生长分化因子11的蛋白质（或称为GDF11），这种因子可能会帮助改善与年龄相关的心脏疾病、神经退化以及肌肉衰退疾病。 韦格斯还成立了一家名叫艾乐文的公司，准备测试人工生产出来的GDF11是否能够帮助治疗中风或其它与年龄相关的疾病。与此同时，韦斯·柯瑞伊也创立了阿卡赫斯特公司，这家公司则在积极准备用年轻血浆治疗痴呆症及大脑紊乱症。 02 风口下的创业 从概念上来看，上述两家科技前沿创新企业的治疗策略很相像。一端是艾乐文公司的简化论方法，尝试通过补充单一的“促青春因子”来重现年轻血液的益处。从另一端来看，阿卡赫斯特公司则是依靠“配方”血浆来实现目标，具体来说是抽取年轻捐赠者的血液，然后整理并去除无效免疫分子。（一家叫Nugenics Research的公司已生产出叫做“爱丽克斯”的血液衍生专利产品，此项目正在有序推进。） 专家认为从科学角度来看，以上提到的两种策略都仍不够理想。其中一种策略过于简单化，另外一种则过于复杂了。 明尼苏达州大学明尼亚波斯医学院的分子生物学家保罗·罗宾斯致力于研究衰老问题，他提出导致衰老的因素可能不止一个，而使机体组织重焕生机的因素也不会是唯一的。（罗宾斯谈到了抗衰老研究的另外一个热门领域，这个领域的研究内容包括净化人体正在消亡的“衰老”细胞，相关论文发表在《药理学和毒理学年评》2021年相关主题专刊上。）“服用我们的最终成品，就将像喝下去一杯鸡尾酒那么简单。”他说——但棘手的问题在于，往这杯“鸡尾酒”中加入什么成分，以及怎样研制出相关的治疗方法。 衰老的过程会涉及到几种血源性蛋白质，但尚不清楚其中哪一种“促老化因子”或“青春因子”能被分别抑制或激活，从而能够在细胞层面上安全平稳地阻止时间所带来的变化。 不过，许多上述因子也可能在合并的过程中产生抵消作用，甚至特别是在长期条件下可能会带来副作用。在提供类似阿卡赫斯特的血浆配方时，这也是需要注意的地方， 因为在这样成分不够明确的血浆蛋白配方中，包含400种以上类似的组分。对于这些血浆产品, 浙江大学海宁国际校区免疫学家迪米特·沙缇科夫说道 ：“在如今这种大家都在开发精准技术的时代，使用这种原始的方式真的挺让人惊讶。” 阿卡赫斯特公司的高层辩解称，早期的相关临床数据显示出该公司的这些血浆衍生产品具有潜在的治疗功效。尽管可追溯的试验数量不多，而且并不是全部都有安慰剂对照组，但这些研究仍显示接受了血浆治疗的阿尔兹海默症及帕金森氏患者的认知功能似乎有所改善。 图片来源：DPA PICTURE ALLIANCE / ALAMY STOCK PHOTO 异种共生实验所带来的抗衰老效果被锁定在“功臣”血浆身上。血浆呈浅黄色，在血液中其占有55%的体积比。它负责将血液细胞和蛋白质、营养素、维他命、矿物质以及荷尔蒙输送至全身各处。 不过，阿卡赫斯特打算“两面下注”（去年，这家公司以1.46亿美元被西班牙制药公司Grifols收购）。在研究血浆萃取技术的同时，这家公司还在努力研制一种较为常规的治疗药物。 基于韦斯-克瑞和索尔·维罗达在小鼠身上的研究 ——一种在老年血液中循环的免疫信号分子可能会导致学习及记忆功能的损伤，该公司研发了一款每天服用两次的药片，这种药片能够阻断这种分子的主要受体。此前，这款药片在患有老年黄斑变性（极易导致失明的一种疾病）的病人身上体现出了积极的治疗效果。同样，帕金森氏患者身上也正进行着相关试验。 还要过几年，艾乐文才能开展临床实验来测试实验室培育出来的GDF11在人体中的效果。但CEO马克·艾伦对于公司的“单一归因法”一直都很自信。尽管“促青春因子”的混合物可能更理想，马克·艾伦承认：“至今还没有找到可与GDF11的效果媲美的物质。” 他说，至少在啮齿类动物实验模型中，这种蛋白本身就可以把中风后的脑部血管修复成年轻模式，也能促进运动控制及其他身体机能的改善。艾乐文在去年投入了1500万美元的资金来进一步改进这种治疗技术。 03 稀释、稀释 伊瑞纳·康伯伊和迈克·康伯伊最初尝试采用的是韦格斯和其他人的还原法生产药物。他们找到了两种与衰老有关的生物化学途径，调校药物使其应用于年老小鼠体内，结果发现，在动物的大脑、肝脏以及肌肉中都显示出“回春”迹象。 但他们也尝试了一种更为原始的干预手段，效果似乎更好：在启发了那些俄罗斯“生物黑客”的系列实验中，康伯伊仅仅是用生理盐水替代了动物体内的一半血浆。（他们跟“生物黑客”一样，也加进去一些白蛋白，这种蛋白质对于保持正常的血液的液体平衡起到了至关重要的作用。）康伯伊夫妇发现，稀释促衰老因子在极大程度上激活了小鼠体内的分子转换，进而能够促进释放抗衰老因子，不仅能够帮助改善认知，而且能减少脑部的炎症。 尽管其他研究者在给实验小鼠输入年轻血液时也发现了许多相同功效，伊瑞纳·康伯伊猜测说，那些正面影响应该更多地与年老血浆被稀释有关联，而不是来源于供给的年轻血浆中的成分。“这基本表明我们人体并不是因为逐渐耗尽了青春因子而变得衰老，而且，我们也不会因为被注入了青春因子就变得青春焕发。”她说。她的研究整体证明了年老血液中的循环蛋白质带来的负面作用，包括对青春因子的抑制作用。而这远比通过注入年轻血液得到的分子所带来的新生作用强大得多。 目前已经发现了许多加速衰老的因素，但找到一一对应的解药可不容易。相比之下，稀释血浆可以同时降低全部因素的影响——还包括目前尚未知晓的因素。康伯伊夫妇与来自位于旧金山的加利福利亚太平洋医学中心的血液专家多布理·奇普洛夫，联合创立了一家名叫IMYu的公司，进一步研发血浆交换法。 其他一些人也认为使用年轻血液作为治疗手段不太靠谱。“对我来说这种方法就像是把新鲜牛奶倒入变质的牛奶，从而说牛奶变新鲜了。”艾瑞纳·皮歇尔说道。此前，她曾与沙缇科夫测试过年轻血浆在年老小鼠身上呈现出来的抗衰老效果，发现年轻血浆在延长寿命以及衰老的免疫标记物方面几乎没有体现出任何效果。皮歇尔目前负责一家乌克兰的合同研究组织伊纳敏的一个应用药学实验室。 尽管如此，一些医生们还在向患者提供血浆输入服务。尽管美国食品与药物监督管理局曾在2019年对此类治疗方式发出过警告，官方认为这种治疗方法对治疗衰老相关疾病“没有证实的临床效果”， 而且认为“患者被一群无良戏子忽悠着接受治疗，然而这些以年轻捐献者捐献的血浆作为‘良方’或‘解药’的治疗方法根本就是夸大其词”。 以位于佛罗里达州的亚特兰蒂斯抗衰老研究所为代表的诊所，或类似Ambrosia这种横跨美国将血液寄给医生的公司，还在出售16至25岁捐献者的血浆，每次输血的费用可达数千美元。 Ambrosia公司的一位发言人对本刊解释称：“输血是经过美国食品及药物监督管理局批准的，专业医生也被允许使用已被相关部门批准通过的新的治疗方法对患者进行治疗。” 这位发言人补充说道：“为了向市场推广超适应症的治疗方法，我们需要实事求是。”——然而这家公司根本没有公开过任何临床数据来支撑这一言论。“眼下为了保护医生和患者的利益，我们不会对外公布实验结果。” 面对这样的保密措施，很多研究者，包括像韦斯·柯瑞伊和康伯伊夫妇这样的异种共生前沿研究者都公开称这家公司是“不道德”和“危险的”，尽管他们自己的研究直接启发了Ambrosia的研发创造。（“坦白地说，”这位发言人驳斥道，“我们从媒体、科学界、制药公司以及政府机构各方收到的负面反馈都是不公正、不科学以及充满恶意的。”） （Knowable Magazine试图联系亚特兰蒂斯抗衰老研究所，期待对方就自己的治疗方法作出评价，但目前为止还没有收到任何回复。他们在网站上的声明中写道：“‘年轻血浆’疗法目前算作‘超适应症’用途，而且是仅作为 “实验性”的。几十年以来，在全世界的各家医院，血浆都被安全地应用于治疗很多其他疾病。按照FDA的要求，我们无法对这些治疗方法的有效性发表任何声明。”） 04 抗衰老研究的未来 有关年轻血浆的诸多争议尚未平息，不过，这一研究领域内的顶级贡献者已开始将注意力转移到其它主题上去了。 维罗达目前在加州大学旧金山分校管理自己的实验室，主要关注的问题之一是研究运动是如何改变血液成分，从而对抗大脑衰老的。（他在2017年的《神经科学年评》中的一篇文章中提到了锻炼和年轻血液都能促进大脑健康的一些证据。）尽管蓝朵继续担任阿卡赫斯特公司的科学顾问，但他主要的商业兴趣与血液并没有任何关联。他在2018年参与创办的源泉康复治疗公司，主要关注的是细胞的衰老过程，而不是循环系统。 另外一个寻找血液的抗衰秘密的生物科技公司——BioAge, 目前将其重心全部放在年长的人而不是年轻人的血液上。BioAge已开始与爱沙尼亚以及美国的研究中心搭档，共同研究来自于3000多位年纪较大的人的血液样本，其中每个人都被追踪观察了数十年的时间，以便及时发现其出现与年龄相关疾病的迹象。 通过比对健康的年老者和显现出较早衰老迹象的人的血液样本，该公司已经识别出了在再生过程、免疫以及肌肉功能中出现的几种分子靶标 。目前，正在进行全部三个方向的药物在治疗相关老年病方面的早期测试。 BioAge的CEO克里斯滕·福特尼说：“血液是我们了解人体健康衰老过程的窗户，我们正尝试从那些很健康的人身上发现更多。” 虽然距离让年轻血液起到吸血鬼似的神奇功效还有十万八千里 ，但BioAge的方法可能更容易被转化到现代医学。“对于我来说，这是抗衰老领域中的相对容易实现的目标，”福特尼说：“我们先来复制那些已经起效的办法吧。” 作者简介 艾利·多尔金 艾利·多尔金是马塞诸塞州萨默维尔市的一名科学新闻记者，他体内流淌着的“中年人血液”，也许有机会利用某种再生技术使其重焕青春。 本文授权翻译自Annual Reviews 旗下杂志 Knowable Magazine，