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【新智元导读】刚刚，分子生物学界引爆核弹级消息：人类的DNA，已经能由AI重新改写了！初创公司Profluent宣布开源了世界首个AI设计基因编辑器，成功编辑了人类细胞中的DNA。这可太科幻了，如果有机会，你会选择「改造」自己的DNA吗？ AI，能够重写人类基因组了？ 就在刚刚，初创公司Profluent宣布，完全由AI设计的基因编辑器，已经成功编辑了人类细胞中的DNA。 也就是说，世界上首个使用AI从头设计的分子级精确基因编辑器诞生了。 就像ChatGPT能生成诗歌一样，Profluent这个全新的AI系统，可以让我们编辑自己DNA的微观机制生成蓝图。 在迄今最广泛的基于CRISPR的基因编辑系统数据集上，研究者训练了LLM。这些LLM产生的蛋白质，将几乎所有天然存在的CRISPR-Cas家族的多样性，扩大了4.8倍！ 并且，基因编辑器在人类细胞中显示出了与SpCas9（一个示例基因编辑器）相当或更好的活性和特异性，同时距离超过400个突变。 这也就意味着，我们掌握了自己的基因组密码。未来的科学家，会比今天更精确、更快速地对抗疾病。 而且，公司还决定，会在OpenCRISPR协议下，自由释放这些DNA分子。 OpenCRISPR-1的物理结构，OpenCRISPR-1即是由Profluent的AI技术创建的基因编辑器 Profluent联创Ali Madani表示，「尝试用AI设计的生物系统，编辑人类DNA是一次科学登月之旅」。 「我们的成功表明，在未来，AI可精准设计出一系列定制的疾病治疗方案」。 有网友表示，「是时候重新编程人类了吗？AI驱动的CRISPR技术进步，正挑战着基因伦理的边界」。 如果你可以改变自己的DNA，你会这么做吗？ 贫血、失明疾病的基因，由我们自己修改 初创公司Profluent在刚刚发表的这篇论文中，详细描述了这项技术。 论文地址：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.22.590591v1.full.pdf 论文预计将于下月，在美国基因与细胞治疗学会年会上发表。 这项技术和驱动ChatGPT的方法是一样的，它在分析大量生物数据后，创造了新的基因编辑器，包括科学家已经用于编辑人类DNA的微观机制。 这些基因编辑器基于的是诺奖的获奖方法，涉及一种名叫CRISPR的生物机制。 基于CRISPR的技术诞生后，即在业界引起轰动。它改变了科学家研究疾病的方式。 在以前，如果我们不幸得了镰状细胞性贫血和失明这样的遗传性疾病，往往束手无策，而现在，CRISPR技术可以直接让我们修改导致这些疾病的基因了！ CRISPR方法使用的是我们在自然界中发现的机制：从细菌中收集的生物材料，竟然神奇地赋予了这些微生物抵抗细菌的能力。 加州大学旧金山分校生物工程和治疗科学系教授兼系主任James Fraser介绍说，这些生物材料从未在地球上存在过，而Profluent的AI系统，正是从大自然中学习如何创造这些全新的东西。 如果这些技术继续发展，所产生的基因编辑器，或许会比我们人类经过数十亿年进化磨练的基因编辑器更灵活、更强大。 现在，Profluent表示正在开源OpenCRISPR-1编辑器，这也就意味着，个人、学术实验室和公司都能免费使用这些技术。 AI界常见的开源，可以加速新技术的产生。不过，对于生物实验室和制药公司来说，像OpenCRISPR-1这样的开源并不常见。 当然，Profluent也只是开源了其AI技术生成的基因编辑器，并没有开源AI技术本身。 由OpenCRISPR-1编辑的人类细胞延时摄影 AI编辑蛋白质，为何意义重大 目前，蛋白质工程界想要复制功能性蛋白质，或者用「定向进化」来迭代修饰，通常还是需要从自然界中复制。 许多对人类有重大意义的蛋白质，都是我们偶然发现的，比如狗的胰岛素、酸奶设施中的Cas9和经常造成食物中毒的肉毒杆菌毒素。 大型生成蛋白质语言模型的作用，就是可以捕获使天然蛋白质发挥作用的基本蓝图。它们勾勒出一条捷径，可以绕过进化的随机过程，推动人类有意识地为特定目的设计蛋白质。 Cas9蛋白，是CRISPR-Cas9基因编辑系统的核心组成部分，它是一种RNA引导的核酸酶，可以搜索人类基因组中的所有30亿个核苷酸，并在一个特定位点进行切割。 这种核酸酶与单导RNA（sgRNA）复合在一起，sgRNA由一个在结构上与蛋白质相互作用的支架和一个间隔序列组成，后者可通过编程靶向基因组中的任何位点。 棘手的是，大多数Cas9蛋白的长度超过1000个氨基酸，整个设计空间包含20^1000种可能的序列，比起可观测宇宙中的原子数量，它都要高出几个数量级！ 而且，由于这些蛋白质必须以精确的顺序协调许多相互作用，才能实现精确切割，因此即使是单个错位突变，也可能完全消除蛋白质的功能。 如果通过实验穷尽所有可能的序列变异，许多科学家几辈子时间都做不完。 然而，AI系统却能很轻松地探索整个搜索空间，发现功能性的基因编辑器。而且，只需要花几个小时！ 全球首个开源基因编辑器，改写人类DNA 基因编辑器OpenCRISPR-1，由一个Cas9样蛋白质，和引导RNA（guide RNA）构成。 正如之前所述，它是完全由Profluent的AI大模型开发的。 在具体实现过程中，研究人员对26TB组装的「基因组」和「元基因组」数据库系统进行挖掘，整理出超100万个CRISPR操纵子（operon）的数据集。 通过训练OpenCRISPR，AI从大规模序列和生物背景中学习，生成了自然界不存在的数百万种CRISPR样蛋白。 研究人员称，AI生成了自然界中已发现的「CRISPR-Cas家族」的4.8倍的蛋白质集群，完全实现了指数级扩展！ 而且，语言模型还为类Cas9效应蛋白定制了单引导RNA序列。 与原型基因编辑效应器SpCas9相比，几个生成的基因编辑器显示出，可比或改进的活性和特异性，同时在序列上相差400个突变。 最后，研究人员还证明了AI生成的基因编辑OpenCRISPR-1与碱基编辑的兼容性。 这项研究中的关键结果，具体如下。 AI生成4.8倍「CRISPR-Cas」蛋白质宇宙 生成蛋白质语言模型通常是在，大型涵盖多种系统发育和功能的天然蛋白序列的数据集上，进行预训练 。 这些模型能够生成，反映天然蛋白质分布和特性的真实蛋白质序列。 然而，对于特定的应用，例如新型基因编辑器的生成，有必要将生成过程导向特定的感兴趣的蛋白家族子集。 对此，研究人员进行了详尽的数据挖掘来构建数据库。 他们搜索了26.2TB的组装微生物基因组和宏基因组，发现了1,246,163个CRISPR-Cas操纵子。 与CRISPRCasDB和CasPDB等精选数据库，以及世界上最大的蛋白质资源UniProt相比，最新创建的数据库显示出更大的多样性。 通过总结共性，研究人员发现了所有CRISPR-Cas蛋白的单一模型，能够生成跨家族的不同序列。 为了生成新型CRISPR-Cas蛋白，作者在CRISPR-Cas Atlas上微调了基于ProGen2的语言模型，由此平衡了蛋白家族的表示和序列簇大小。 从这个模型中，研究者生成了400万个序列。 其中一半是直接从模型生成的，另一半是由天然蛋白质N或C末端的最多50个残基提示，以引导向特定蛋白的生成。 为了评估其新颖性和多样性，作者使用MMseqs2对每个家族的生成序列和天然序列按70%的同一性进行了聚类。 结果发现，与CRISPR-Cas图谱中的天然蛋白相比，生成序列实现了4.8倍的多样性扩展。 对于天然蛋白质很少的家族，比如Cas13和Cas12a，生成序列的多样性分别增加了8.4倍和6.2倍。 另外，只需要极少的上下文，即提供50个或更少的残基，就能针对某一特定科引导序列生成与感兴趣的科保持一致。 100万个类Cas9蛋白全部生成 虽然许多CRISPR-Cas蛋白已被用于基因组编辑 ，但Cas9仍是应用最广泛的一种。 为了生成类Cas9的新序列，研究人员从CRISPR-Cas图谱中采样，Cas9的N端或C端50个残基，对CRISPR-Cas模型进行了提示。 这里，作者使用了CRISPR-Cas Atlas中238917条Cas9序列，对另一个语言模型进行了微调。 这一模型生成可行的类Cas9序列的速度是CRISPR-Cas模型的2倍（54.2%），而且需要任何提示。 为了探索II型效应器的潜在序列分布，研究人员使用Cas9模型生成了100万个Cas9蛋白。 生成的可存活代（n=542,042）与同一性为40%的天然Cas9聚类在一起，并用作构建最大似然系统发育树的输入（图2a）。 引人注目的是，生成的蛋白质主导了系统发育的格局，占系统发育总多样性的94.1%。 与整个CRISPR-Cas图谱相比，多样性增加了10.3倍（图2b）。 新的系统发生群分布在整个树中，这表明该模型捕捉到了Cas9的全部多样性，并没有过度拟合任何特定系。 生成的序列与CRISPR-Cas图谱的差异很大，与任何自然序列的平均同一性只有56.8%（图2c）。 总体而言，生成的序列与同一蛋白质簇中天然蛋白质的长度密切匹配，皮尔逊相关性为0.97（图2d）。 此外，图2e显示了，天然Cas9、祖先序列重建和48个生成蛋白的靶上和脱靶的编辑效率。图2f展示了自然Cas9、祖先序列重建，以及生成蛋白在靶向编辑效率和特异性方面的对比。 生成的基因编辑器，在人类细胞中发挥作用 然后，研究者进一步将关注范围缩小到CRISPR-Cas9系统，并在CRISPR-Cas图谱中的238,917个Cas9蛋白上，训练了蛋白质语言模型。 使用这些模型，研究者生成了可与SpCas9互操作的Cas9样蛋白。也就是说，它们与基因组的相同部分（PAM）结合，并与相同的sgRNA相容，因此，它们可用于相同的应用。 研究者选择了其中48个生成的序列，用于在人类细胞中进行严格的功能表征。 最热门的OpenCRISPR-1，在靶向位点的活性与SpCas9相当（OpenCRISPR-1的编辑率为55.7%，SpCas9的编辑率为48.3%），但令人惊讶的是，在脱靶位点的编辑减少了95%（OpenCRISPR-1的编辑率为0.32%，SpCas9为6.1%）。 此外，作为一种非常新的蛋白质，OpenCRISPR-1与SpCas9相距403个突变，与 CRISPR-Cas图谱中的任何天然蛋白质相距182个突变。 多种生成的核酸酶（绿色），包括OpenCRISPR-1（深绿色），具有与SpCas9（蓝色）相当或更高的靶向活性，但脱靶活性要低得多 研究者们还发现，当与脱氨酶配对时，OpenCRISPR-1和SpCas9在精确编辑靶基因组中的单个碱基时，具有相似的活性和特异性。 他们还能保持碱基编辑活性，同时通过用由另一种Profluent训练的蛋白质语言模型生成的脱氨酶，来提高特异性。 使用ABE8.20（一种高活性工程脱氨酶）以及生成的脱氨酶PF-DEAM-1和PF-DEAM-2进行碱基编辑时，OpenCRISPR-1的功能与SpCas9非常相似 最后，为了进一步优化所生成的核酸酶的活性，研究者还训练了一个模型来为任何给定的Cas9样蛋白生成相容的sgRNA。 与SpCas9的sgRNA相比，这些生成的sgRNA可以提高所测试的五种蛋白质中四种产生的核酸酶的活性。 对于测试的5种生成的核酸酶中的4种，使用模型生成的sgRNA提高了编辑效率 AI，正在改善医疗保健 现在，全世界都有很多项目，在用AI技术改善医疗保健。 比如，华盛顿大学的科学家们正在用ChatGPT和Midjourney背后的方法来，创造全新的蛋白质，并且正在努力加速新疫苗和药物的开发。 如今大火的许多生成式AI，背后都是由神经网络驱动的。通过分析大量数据，神经网络就习得了某些技能。 比如，Midjourney以神经网络为基础，分析了数百万张数字图像，以及描述每张图像的标题。这样，系统就学会了识别图像和文字之间的联系，可以画出「犀牛从金门大桥上跳下来」这样的画。 Profluent的技术，也是由一个类似的AI模型驱动的。 这个模型从氨基酸和核酸序列中学习，正是这些化合物，定义了科学家用来编辑基因的微观生物学机制。 本质而言，它就是分析了从自然界中提取的CRISPR基因编辑器的行为，学习了如何生成全新的基因编辑器。 Profluent的CEO Ali Madani介绍道，这些AI模型都是从序列中学习的，无论是字符、单词、计算机代码，还是氨基酸的序列。 Madani先生在加州伯克利Profluent实验室内，此前他曾在软件巨头Salesforce的人工智能实验室工作 人类编辑基因，还会有多远 目前，Profluent尚未对这些合成基因编辑器进行临床试验，因此尚不清楚它们是否能与CRISPR的性能相媲美，甚至超过CRISPR。 但他们的研究表明了，AI模型可以产生能够编辑人类基因组的东西。 尽管如此，这项成果还不太可能在短期内影响医疗保健。 UC伯克利创新基因组学研究所的基因编辑先驱兼科学主任费Fyodor Urnov表示，科学家们并不缺乏天然存在的基因编辑器，用来对抗疾病。 真正的瓶颈在于，这项编辑器在用于临床治疗之前，还会因安全性、制造、监管审查产生极高的成本。 但是，随着学习越来越多的数据，生成式AI系统的潜力不可小觑。 如果Profluent的技术继续改进，终有一天，科学家们可以用更精确的方式编辑基因。 到那时，我们可能身处这样一个世界——许多药物和治疗方法，都能快速为个人量身定制。这是今天的人们所不敢想的。 「我梦想着这样一个世界，我们可以在几周内按需提供CRISPR，」 Urnov博士说。 还有一个重大的问题就是，CRIPSR有风险吗？ 长期以来，科学家们一直在警告：不要使用CRISPR进行人类增强！ 因为，这是一项相对较新的技术，很可能会产生不良的副作用，比如引发癌症。而且还有些人会用于非道德的用途，比如转基因人类胚胎。 合成基因编辑器，也面临着这项问题。而如今，科学家们已经掌握了编辑胚胎所需的一切技术。 但Fraser博士表示，如果真的有人想用它们做坏事，也只会使用现有的东西，而非AI创建的编辑器。